Запис Детальніше

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ИСТОЩЕНИЯ ЯИЧНИКОВ

Цифровий Репозиторій - Інтелектуальні Фонди Буковинського державного медичного університету

Переглянути архів Інформація
 
 
Поле Співвідношення
 
Title ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ИСТОЩЕНИЯ ЯИЧНИКОВ
 
Creator Бакун, Оксана Валериановна
Бойчук, Р. Р.
Руда, И. И.
 
Subject экстракорпоральное оплодотворение
преждевременное истощение яичников
екстракорпоральне запліднення
передчасне виснаження яєчників
IVF
premature exhaustion of ovaries
 
Description В настоящей работе рассматриваются клини¬ческие и генетические аспекты патогенеза пре¬ждевременного истощения яичников (ПИЯ). В группах пациенток с ПИЯ и доноров яйцекле-ток с использованием методов ДНК-анализа проведено исследование мутации 769G->A гена INHal и аллельного полиморфизма области CGG-повторов в гене FMR1. Полученные дан-ные стали новым доказательством вовлечения генов FMR1 и INHal в регуляцию функциональ-ного резерва яичников [1, с. 67] В результате ис-следования сделан вывод о необходимости про-ведения тестирования мутаций генов INHal и FMR1 у молодых женщин с целью раннего вы-явления риска развития ПИЯ и планирования рождения ребенка. Такая программа генетиче-ского тестирования может быть важной для вы-бора стратегии стимуляции овуляции у пациен-ток с бесплодием, которые проходят лечение методом экстракорпорального оплодотворения, а также для доноров яйцеклеток.[2, с. 73]. Имен-но в тот период, когда количество фолликулов в яичнике достигает определенной критической величины (от 100 до 1000), прекращается их со-зревание и наступает физиологическая менопау-за. Именно о последнем образно выразился Н. Wollett: «Преждевременная менопауза выбивает женщину из марафонского забега задолго до ожидаемого финиша» [3, с. 56]. Симптомо-комплексы, формирующиеся у женщин моложе 40 лет и проявляющиеся вторичной аменореей, признаками выраженной гипоэстрогении и бес-плодием на фоне повышенного уровня гонадо-тропинов - ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ЛГ (лютеонизирующий гормон), при-нято называть преждевременным истощением яичников [4, с. 69]. Иногда в литературе исполь-зуют иные термины: «преждевременная недо-статочность яичников» (ПНЯ), «преждевремен-ное выключение функции яичников» (ПВФЯ), «преждевременная менопауза» (ПМ). Подобное состояние было охарактеризовано, как синдром резистентных яичников, или Савадж-синдром - по имени одной из пациенток [5, с. 72]. Для этой клинической ситуации С. O’Herlity и соавт. пред-ложили термин «скрытая форма ПИЯ» [6, с. 98]. Кроме того, у женщин с ПИЯ возникают патоло-гические процессы, которые в молодом возрасте связаны с гипоэстрогенией, что является факто-ром риска развития остеопороза и коронарной сердечной недостаточности [7, с. 123]. По мне-нию A. Vermeulen, хронический стресс относит-ся к ведущим повреждающим факторам, воздей-ствующим на эндокринные железы [8, с. 146]. Преждевременное выключение функции яични-ков с исходом в гипергонадотропный гипогона- дизм, в конечном итоге, приводит к изменению функционирования гипоталамической и лимби-ческой систем и секреции нейрогормонов. В ре-зультате этого снижается активность допами- нергических и повышается активность норадренергических структур, вследствие чего снижается уровень эндорфинов, серотонина, до-памина, изменяется терморегуляция, появляют¬ся приливы, гипергидроз, развиваются гипер¬тензия и ожирение. Установлено, что химио- или радиотерапия резко уменьшают число фолликул и могут вызывать ПИЯ. Несмотря на то, что ау¬тоиммунные заболевания отмечаются у 10-20% женщин с ПИЯ, роль аутоиммунных процессов, некоторых инфекций в развитии патологии оста¬ется не до конца изученной [7, с. 162]. Установ¬лено, что ПИЯ имеет наследственную природу, этому способствует существование наследствен¬ных генетических дефектов [9, с. 165]. Число женщин с ПИЯ и женщин, которые имеют се¬мейный анамнез, в разных исследованиях суще¬ственно отличается (от 5 до 37,5%), что можно объяснить неоднородностью популяционных групп пациенток с ПИЯ [10, с. 167]. Известно, что ПИЯ может наследоваться как по отцовской, так и по материнской линии, по аутосомально- рецессивному и Х-сцепленному типу наследова-ния с неполной пенетрантностью [11-14, с. 186]. У женщин с ПИЯ описаны и хромосомные аббе- рации, которые, в основном, наблюдали на Х-хромосоме, эти нарушения могут приводить к полной делеции или частично нарушать отдель-ные гены, важные для репродукции, а также про¬цесс инактивации Х-хромосомы либо опосредо¬ванно воздействовать на спаривание хромосом во время мейоза. Вот почему важно выяснить роль конкретного генетического фактора при об¬следовании отдельного пациента. Как мы уже отмечали, одним из генов-кандидатов, детерми¬нирующим развитие ПИЯ, является ген FMR1, изучение его изначально было связано с синдро¬мом ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина- Белла) [15-17, с. 178]. Когда количество копий повторов превышает 200, происходит гиперме-тилирование последовательности ДНК ближай-шего CpG-островка. Считается, что именно это приводит к выключению транскрипционной ак-тивности гена и остановке синтеза соответству-ющего белка FMRP (fragile X mental retardation protein) [18, 19, с. 189], данный белок является РНК-связывающим [20, с. 198]. Некоторые РНК- связывающие белки могут функционировать как ДНК-связывающие и регулировать транскрип-цию специфических генов. При изучении паци-ентов с синдромом ломкой Х-хромосомы было обнаружено, что белок FMRP играет важную роль в пролиферации половых клеток, о чем сви-детельствует высокий уровень его экспрессии в сперматогониях. С другой стороны, среди род-ственниц пациенток с синдромом Мартина- Белла были выявлены специфические феноти¬пы, не характерные для данного заболевания, в частности ПИЯ и другие нарушения функции яичников. Следует отметить, что в области CGG- повторов гена FMR1 возникают так называемые динамические мутации. Суть этого явления за¬ключается в том, что у потомков конкретного ин¬дивида в поколении может меняться количество копий CGG-повторов. У матерей и сестер, боль¬ных синдромом Мартина-Белла, определяют премутацию, которая варьирует от 50 до 199 по¬второв. Полная же мутация, как отмечалось выше, составляет 200 и более повторов, наи¬меньший размер аллеля, который в следующем поколении может превратиться в полную мута-цию, - не менее 59 CGG-повторов [21-22, с. 214]. Кроме того, выявлена связь между развитием ПИЯ и происхождением премутантного аллеля от одного из родителей. Так, установлено, что большинство женщин-носительниц премутации в гене FMR1, у которых развивалось ПИЯ, унас-ледовали мутантный аллель от отца и лишь в редких случаях - от матери [23-25, с. 223]. В ши-рокомасштабном исследовании подтверждена статистически достоверная ассоциация между увеличением размера области CGG-повторов гена FMR1 и развитием нарушения функции яичников [26, с. 244 ]. Исходя из полученных данных по исследованию ассоциации между му-тантными вариантами гена FMR1 и недостаточ-ностью функции яичников, можно сделать вы¬вод о том, что экспрессия белка FMRP играет существенную роль в формировании физиологи-ческого резерва яичников, а тестирование CGG- области гена FMR1 у пациенток с ПИЯ и други-ми формами патологии яичников важно как с точки зрения выяснения тонких молекулярно-ге-нетических механизмов патологического про-цесса, так и для ранней диагностики заболева-ния у пациенток с высоким риском развития ПИЯ. Другим потенциальным «кандидатом», влияющим на развитие наследственных форм ПИЯ, является ген ингибина. Ингибин и активин - мультифакторные гормоны, входящие в семей-ство белков факторов роста, они ингибируют и стимулируют синтез и секрецию ФСГ. С другой стороны, повышение концентрации ФСГ совпа-дает со степенью фолликулярного истощения при переходе к менопаузе [27-28, с 267]. Именно по¬этому нарушения (мутации) гена ШНа1, которые обусловливают уменьшение уровня биоактивно¬го ингибина и, в свою очередь, повышают кон¬центрацию фСГ по принципу негативной регуля¬ции, приводят к первичному истощению фолликулов и в результате - к ПИЯ. Для иденти¬фикации количества СGG-повторов в гене FMR1 Су-5 меченые продукты ПЦР анализировали на автоматическом лазерном флуориметре ALF-expгess. В результате проведенного исследо¬вания среди 477 женщин-доноров яйцеклеток вы¬явлено 4,8% носителей аллелей высокого риска (> 40 СGG-повторов), у доноров с аллелями высоко¬го риска или премутацией на втором цикле стиму-ляции овуляции необходимая доза гонадотропина была существенно выше, чем у доноров без пре¬мутации. Данные, полученные нами в группе до¬норов яйцеклеток, которым проводили стимуля¬цию овуляции с использованием гонадотропина, а также у пациенток с ПИЯ, - новое доказатель¬ство вовлечения генов FMR1 и ШНа1 в регуля¬цию функционального резерва яичников. Эти данные - также веский довод в пользу проведе¬ния тестирования мутаций генов ШНа1 и FMR1 у молодых женщин с целью раннего выявления ри¬ска развития ПИЯ и планирования рождения ре¬бенка. Программа генетического тестирования важна для выбора стратегии стимуляции овуля¬ции у пациенток с бесплодием, которые проходят лечение методом экстракорпорального оплодот¬ворения, а также для доноров яйцеклеток.
Кафедра акушерства та гінекології
 
Date 2015-11-02T08:14:25Z
2015-11-02T08:14:25Z
2014
 
Type Article
 
Identifier КВ №20513-10313Р
http://dspace.bsmu.edu.ua:8080/xmlui/handle/123456789/9669
 
Language other
 
Format application/pdf
 
Publisher Львівська медична спільнота