Синтез, властивості та біологічна активність триазенів 9,10-антрацендіону та його похідних
Електронний науковий архів Науково-технічної бібліотеки Національного університету "Львівська політехніка"
Переглянути архів Інформація| Поле | Співвідношення | |
| Title |
Синтез, властивості та біологічна активність триазенів 9,10-антрацендіону та його похідних
Синтез, свойства и биологическая активность триазенов, 9,10-антрацендиона и его производных Synthesis, properties and biological activity of triazenes 9,10-anthracen-dione and its derivatives |
|
| Creator |
Сабадах, Оксана Петрівна
|
|
| Contributor |
Тарас, Тетяна Миколаївна
ВНДЗ «Прикарпатський національний університет імені Василя Стефаника» Гувусь, Орест Іванович Онисько, Михайло Юрійович |
|
| Subject |
9,10-антроцендион
триазени N-азосоединение диазотирование фосфоновые кислоты метиленактивные соединения тиазолидиноновые производные компьютерное прогнозирование биологическая активность 9,10-антрацендіон антрахінон триазени N-азосполучення діазотування фосфонові кислоти метиленактивні сполуки тіазолідинонові похідні комп’ютерне прогнозування біологічна активність токсичність протипухлинна активність фунгіцидна і бактерицидна дія протитуберкульозна активність 9,10-anthracene triazenes N-azo-compounds diazotization phosphonic acids methylene compounds thiazolidinone derivatives computer prediction biological activity 547.673.+ 547.496.2 |
|
| Description |
Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних шляхів синтезу триазенів 9,10-антрацендіону, вивчення їх хімічних властивостей та біологічної активності. Метою дисертаційного дослідження є розроблення нових та вдосконалення відомих методів синтезу триазенів антрахінону, вивчення їх властивостей та пошук серед них ефективних і малотоксичних речовин з біологічною активністю. Нами запропоновано препаративно зручний і простий метод синтезу триазенів 9,10-антрацендіону. З метою одержання триазенів, що містять антрахіноновий фрагмент, була досліджена реакція N-азосполучення 1-(9,10-діоксо-9,10-дигідро-1-антраценіл)діазоній катіонів з аліфатичними, ароматичними і гетероциклічними амінами. Визначені константи швидкості розкладу антрахінонілдіазоній катіона у присутності діетиламіну та проаналізовано вплив аміну на перебіг реакції N-азосполучення під час синтезу триазенів антрахінонового ряду. Розроблено ефективний препаративно зручний новий метод синтезу триазенів ряду 9,10-антрацендіону діазотуванням аміноантрахінону та N-азосполученням з з аліфатичними та ароматичними амінами, що підтверджено патентом України. Поставлена мета досягається тим, що діазотування проводять зворотнім методом додавання гарячого розчину аміноантрахінону і нітриту натрію в суміші апротонного полярного розчинника і безводного спирту в співвідношенні 10 : 0,5-2 до розчину соляної та оцтової кислот у співвідношенні 2 : 0,5-1 і температури 35-50оС і без виділення діазосполуки використовували при подальшій реакції з амінами з утворенням антрахінон триазенів. Як аміни були використані: 4(3)-амінобензойні кислоти, 4(3)-амінобензолсульфокислоти, діетаноламін, морфолін, анілін, дифеніламін, діетиламін, піперидин, 2-,3-і-4-амінопіридин. З метою пошуку нових потенційно біологічно активних сполук з антрахіноновим фрагментом та встановлення реакційної здатності триазенів була досліджена взаємодія антрахінонтриазенів із сполуками, що містять активну метиленову групу. В якості антрахінонтриазену був обраний 1-(морфолінодіазеніл)-антрацен-9,10-діон, який є легко доступним, а як сполуки з активним метиленовим угрупуванням були обрані як класичні СН-кислоти: 3.1, малононітрил 3.2, ацетил ацетон 3.3, етилціаноацетат 3.4, 5-хлоро-2,3-дигідроіндол-2-он 3.5, малонова кислота 3.6 так і різноманітні похідні тіазолідинону 3.7-3.15. Встановлено, що абсолютно у всіх випадках, реакція морфолінотриазенантрахінона зі сполуками з активною метиленовою групою протікає із заміщенням амінного фрагменту на залишок СН-кислот. Запропоновано імовірний механізм цього процесу, який починається з кислотною деградацією сильно електрофільного протонованого морфоліну та утворенням активної проміжної діазоформи у вигляді ацетату діазонію, який в подальшому піддається нуклеофільній атаці енольною формою СН – кислот 3.1–3.15 з утворенням нових антрахінонових похідних. Враховуючи, що введення у молекулу фармакофорних угруповань підвищує біологічну активність речовин, було проведено взаємодію галогеноантрахінондіазоній хлоридів з амінами: D,L-тирозином, його метиловим естером і 4-аміносульфоаніліном (стрептоцид). У випадку 2-хлороантрахінондіазоній хлориду реакція з тирозином приводить до неочікуваного продукту С-азосполучення, а з метиловим естером тирозину- до бажаного продукту N-азосполучення. Цей цікавий перебіг процесу можна пояснити наступним чином. По-перше, в умовах реакції ароматична амінокислота тирозин 3.35 існує у вигляді бетаїну 3.35а з вже протонованою аміногрупою і основність атома азоту мізерна. По-друге, індукційний вплив гідроксильної групи приводить до активації атома вуглецю в орто-положенні і відбувається процес С-азосполучення. Діазоній хлорид бромамінової кислоти в реакції зі стрептоцидом утворює продукт заміщення атома брому на залишок 4-аміносульфоаніліну, а діазоній хлорид етилового естеру бромамінової кислоти утворює продукт N-азосполучення. Стрептоцид 3.47 вступає в реакцію азосполучення з більш основною фенільною аміногрупою, ніж сульфамідною. 1(2)-Аміноантрахінонфосфонові кислоти і 3.49 та їх амонійні солі були синтезовані за методом Дока Фрідмана з відповідних аміноантрахінонів та етилового естеру бромамінової кислоти і запропоновано імовірний механізм їх утворення. Синтезовано 35 неописаних раніше нових сполук,структура і чистота яких підтверджена методами 1Н, 13С ЯМР-, УФ-, ІЧ-спектроскопії, мас-спектроскопії, елементного аналізу та ТШХ. Біологічна активність синтезованих у роботі нових сполук була досліджена in silico за допомогою веб-ресурсів PASS Online, Antiviral Compound Predictiction (AVCpred) і SAR та QSAR. За результатами віртуального скринінгу за програмою PASS найбільш привабливими напрямками експериментальних біологічних досліджень є скринінг синтезованих сполук на протипухлинну, антимікробну, протитуберкульозну, антиоксидантну, антидіабетичну, антивірусну активності. Молекулярним докінгом спрогнозована достатня спорідненість антрахінонових структур з фрагментами ДНК d(CGTACG) протеїну BcL-XI і що свідчить на користь апоптозного механізму протипухлинної активності. Запропоновано на основі докінгових досліджень імовірний механізм реалізації протипухлинної активності. Триазенантрахінони, за результатами віртуального і експерименталь-ного скринінгу, можна віднести до сполук з низькою токсичністю; в цей же час антрахінони з тіазолідиноновим фрагментом майже не токсичні взагалі. Виявлена Національним інститутом раку (США) висока протипухлинна активність 1-{N′-[3-(4-гідроксифеніл)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліден]гідразино}антрахінона 3.25 проти лінії клітинного раку легенів NCl-Н460 та раку товстої кишки НСТ-116. Достатньо високу фунгіцидну і бактерицидну активність, що перевищує показники еталонів, показали 1-{N′-[3-(4-гідроксифеніл)-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліден]гідразино}антрахінона 3.25, 1-{N′-[2-(2-аміно-4-метилтіазол-5-іл)-2-оксоетилідене]гідразино}антрахінон 3.30, етил{4-бромо-9,10-діоксо-1-[3-(4-сульфоілфеніл)триаз-1-ен-1-іл]-9,10-дигідроантрацен-2}-карбоксилат 3.49 і 4-бромо-1-фосфоніл-9,10-дигідроантрацен-2-карбонова кислота 3.54. Протитуберкульозну дію щодо мікобактерій штаму H37Rv в концентрації 100 мкг/мл проявляють триазени 4-[4-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-1-іл)триаз-2-ен-1-іл]бензенсульфонова кислота 2.16, 4-[4-(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-1-іл)триаз-2-ен-1-іл]бензойна кислота 2.18 та антрахінони 1-[N′-(4-оксо-тіоксотіазолідин-5-іліден)гідразино]антрахінон 3.23, з гетероциклічними фрагментами 1-[N′-(4-аміно-2-оксо-2Н-тіазол-5-іліден)гідразоно]антрахінон 3.28. Показано, що діазоній хлорид бромамінової кислоти вступає у реакцію нуклеофільного заміщення атому брому на залишок стрептоциду, але у випадку використання етилату кислоти спостерігається N-азосполучення зі стрептоцидом з утворенням триазенового похідного. Одержанно 3.50, 3.52 та 3.55 кислоти та їх амонійні солі - зручні проміжні продукти для наступних синтезів біологічно-активних сполук і досліджено перебіг процесу синтезу цих кислот. Спрогнозовано in silico за допомогою веб-ресурсів PASS Online, Antiviral Compound Prediction (AVCpred), не тільки біологічну активність, але і гостру токсичність ряду синтезованих речовин і встановлено залежність між структурою сполук та величиною активності їх біологічної дії. Експериментальними дослідженнями in vitro серед синтезованих сполук ряду триазенів та гідразонів 9,10-антрацендіону визначені речовини з антибактеріальною, протигрибковою, антиоксидантною, та протипухлинною активністю. Диссертационная работа посвящена разработке эффективных путей синтеза триазенов 9,10-антрацендиона, изучение их химических свойств и биологической активности. С этой целью в работе были поставлены ряд задач. Предложить препаративно удобные и простые методы синтеза триазенов 9,10-антрацендиона. С целью получения триазенов, что содержат антрахиноновий фрагмент, была исследованная реакция N-азосоединения 1-(9,10-диоксо-9,10-дигидро-1-антраценил) диазоний катионов с алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами. Определенные константы скорости разпада антрахинонилдиазоний катиона в присутствии диетиламина и проанализировано влияние амина на ход реакции N-азосоединения во время синтеза триазенов антрахинонового ряда. Разработан эффективный, удобный новый метод синтеза триазенов ряда 9,10-антрацендиона диазотированием аминоантрахинона и N-азосоединением их с алифатическими и ароматическими аминами, что подтверждено патентом Украины. Разработан новый метод получения антрахинонгидразонов путем взаимодействия антрахинонтриазенов с метиленактивними соединениями. Было установлено, что абсолютно во всех случаях, реакция морфолинотриазенантрахинона с соединениями с активной метиленовой группой протекает с замещением фрагменту амина на остаток СН-кислот. Разработан новый метод получения антрахинонгидразонов путем взаимодействия антрахинонтриазенов с соединениями, которые содержат активную метиленовую группу. Установлено, что аминокислота тирозин не вступает в реакцию N-азосоединения с антрахинондиазониевими солями с образованием соответствующего триазена, однако ее метилат образует в аналогичных условиях желаемый антрахинонтриазен. Аминокислоты не реагируют с антрахинондиазониевими солями с образованием триазенових производных. Но в случае использования в этой реакции эфиров аминокислот приводит к получению желаемых антрахинонтриазенов. Показано, что диазоний хлорид антраниловой кислоты вступает в реакцию нуклеофильного замещение атома брома на остаток стрептоцида, но в случае использования этилата кислоты наблюдается N-азосоединение со стрептоцидом с образованием триазенового производного. Получено [9,10-антрахинон-1(2) -ил]- и (4-бром-2карбоксил-9,10-антрахинон-1-ил) фосфоновую кислоты и их аммонийные соли - удобные промежуточные продукты для следующих синтезов биологически активных соединений и исследовано ход процесса синтеза этих кислот. Синтезировано 24 неописанных ранее новых соединения, структура и чистота которых подтверждена методами 1Н, 13С ЯМР-, УФ-, ИЧ- спектроскопии, масс-спектроскопии и элементного анализа. Спрогнозировано in silico с помощью веб-ресурсов PASS Online, Antiviral Compound Prediction (Avcpred), не только биологическую активность, но и острую токсичность ряда синтезированных веществ и установлена зависимость между структурой соединений и величиной активности их биологического действия. Экспериментальными исследованиями in vitro среди ряда триазенов 9,10-антрацендиона полученных производных определены соединения с антибактериальной, противогрибковой, антиоксидантной, и противоопухолевой активностью. Предложен на основе докингових исследований вероятный механизм реализации противоопухолевой активности. The dissertation is devoted to the development of effective ways of synthesis of triazenes 9,10-anthracenadione, the study of their chemical properties and biological activity. Тasks were set in the work. To propose preparatively convenient and simple methods of synthesis of triazenes 9,10-anthracencedione. In order to obtain the triazenes containing the anthraquinone fragment, the reaction of the N-azo combination of 1- (9,10-dioxo-9,10-dihydro-1-anthracenyl) diazonium cations with aliphatic, aromatic and heterocyclic amines was investigated. The rate constants of the anthraquinonyldiazotion of the cation in the presence of diethylamine are determined and the effect of amine on the reaction of the N-azo combination during the synthesis of triazenes of the anthraquinone series has been analyzed. An effective preparatively useful new method for the synthesis of triazenes in the 9,10-antratcendione series by diazotization of aminoanthraquinone and N-azo combination with aliphatic and aromatic amines has been developed, which is confirmed by the Ukrainian patent. A new method for obtaining anthraquinone hydrazones by interaction of anthragidrazontriazenes with methylene compounds is developed. It was found that tyrosine amino acid does not react with N-azo-interconnection with anthraquinondione-ionic salts to form the corresponding triazene, but its methylate forms, in similar conditions, the desired anthra-syntriase. The amino acids do not react with anthraquinonedione salts to form triazine derivatives. However, in the case of the use of amino acids in this reaction, the resulting anthraquinontriazenes are obtained. Diazonium chloride of anthranilic acid has been shown to react with a nucleophilic substitution of the bromine atom for the remainder of the streptocide, but in the case of use of the acid ethylate, N-azo combination with streptocide is observed to form the triazine derivative. The resulting [9,10-anthraquinon-1 (2) -yl] - and (4-bromo-2-carboxyl-9,10-anthraquinon-1-yl) phosphonic acids and their ammonium salts are convenient intermediates for subsequent syntheses of biologically active compounds and the process of synthesis of these acids is investigated. 24 non-described previously new compounds were synthesized, the structure and purity of which were confirmed by methods of 1H, 13C NMR, UV, IR spectroscopy, mass spectroscopy and elemental analysis. Predict in silico, using PASS Online, Antiviral Compound Prediction (AVCpred) web resources, not only biological activity but also acute toxicity of a number of synthesized substances and establishes the relationship between the structure of compounds and the magnitude of their biological activity. The directions of experimental studies of synthesized compounds are shown based on the results of computer prediction. Compounds with high selective bactericidal, fungicidal and antitumor effects were identified. |
|
| Date |
2019-07-11T07:11:28Z
2019-07-11T07:11:28Z 2019 |
|
| Type |
Dissertation Abstract
|
|
| Identifier |
Сабадах О. П. Синтез, властивості та біологічна активність триазенів 9,10-антрацендіону та його похідних : автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук : 02.00.03 – органічна хімія / Оксана Петрівна Сабадах ; Міністерство освіти і науки України, Національний університет «Львівська політехніка». – Львів, 2019. – 23 с. – Бібліографія: с. 14–17 (22 назви).
http://ena.lp.edu.ua:8080/handle/ntb/45244 |
|
| Language |
uk
|
|
| Format |
23
application/pdf |
|
| Coverage |
UA
Львів |
|
| Publisher |
Національний університет "Львівська політехніка"
|
|